ASCO 2014:泌尿生殖系统肿瘤研究的前世今生


在50年前,泌尿生殖系统肿瘤领域的研究还没有引起人们重视。因此,没有什么主要的研究可供解读,对于罹患泌尿生殖系统肿瘤的患者而言,也没有什么惊人的进步或是阳性结果可供临床应用。

但是来自于华盛顿大学的Lange教授和Lin教授仍然发表了本文,旨在讨论每一类泌尿生殖系统肿瘤,并将每针对每种肿瘤的不同方面(如诊断和手术),进行探讨。虽然,在本文中并不能纳入所有的重要的发现,但是仍然能反映一些重要的工作和进展。

睾丸癌

诊断和分期

在20世纪60年代之前,最初的诊断只能通过触诊和根治性睾丸切除术来明确。在20世纪70年代后期,睾丸的超声检查逐步代替了触诊作为一项可靠的检测睾丸区实体肿块的方法。

在20世纪80年代,对甲胎蛋白(AFP)和人类绒毛膜促性腺激素(hCG)的检测成为了生殖细胞瘤监测和分期的重要血清学标记。但是这些标记物在诊断中的作用较为局限。在20世纪70年代同样确立了睾丸原位癌的诊断,在晚期肿瘤发展时在对侧的睾丸也能发现肿瘤的存在。

手术

到20世纪70年代,在非精源生殖细胞肿瘤中已经摒弃了放疗。研究者对后腹膜淋巴结清扫术进行了细化,并且已有证据证实在少量淋巴结受累的患者中,约有50%的患者可通过手术治疗来达到治愈,但是这种治愈是以男性失去射精能力作为代价。

在20世纪80年代,人们开始致力于研究区分控制射精能力的神经,现在,在后腹膜少量淋巴结受累的患者中,约有90%的患者在进行了后腹膜淋巴结清扫术后仍能保有射精能力。

随着化疗取得了令人惊异的成功,在后腹膜的残余病变进一步减少,胸部则成为了关注的焦点,需要进行所谓的肿瘤细胞歼灭术。这在技术上充满挑战,但是在20世纪90年代技术方法逐渐成熟。

这些改进已经使得能安全的移除包括残存的病变在内的所有的组织。在一些患者中,仍能保有射精能力。因为几乎所有的病变都会出现坏死,所以在精原细胞瘤患者中清除残余的组织尤为困难。目前,只有对直径大于3cm的组织,并且PET高度提示恶性病变时才会清除这些肿块。

最后,在过去的数年中,开始通过腹腔镜和机器人的方法来进行后腹膜淋巴结清扫术,这些技术仍在进一步的研究中。

化疗

睾丸肿瘤的化疗历史约为50年,这是在肿瘤学中取得的主要进展之一。在20世纪60年代,在放线菌素D、苯丁酸氮芥和甲氨蝶呤治疗后会出现一些治疗反应。在20世纪60年代早期,在德克萨斯大学MD Anderson肿瘤中心的研究团队应用长春新碱和博来霉素对睾丸癌患者进行治疗,有40%的患者可达到完全缓解。

在1977年,Einhorn等在该方案上增加了顺铂,由此进一步增加了到达完全缓解的患者的比例。

在20世纪80年代,依托泊甙代替了硫酸长春碱,治疗方案演变成为博来霉素、依托泊甙和顺铂,该方案在很多地区成为了标准治疗方案。同时,其他的一些研究者也开展了新的治疗策略(主要是Sloan Kettering纪念肿瘤中心的研究团队),逐渐演变成由依托泊甙和顺铂组成的双制剂方案。

此后,在后腹膜外仍存在转移病灶的患者能被分类为低危、中危和高危组。在20世纪90年代和21世纪早期,随机对照研究反应出在低危和中危组患者中,依托泊甙联合顺铂或博来霉素、依托泊甙和顺铂方案是有效的方案,治愈率可达90%。在21世纪,大剂量的治疗方案和干细胞治疗显示出潜在的治疗效果,但缺乏证据支持。

在20世纪80年代,研究者发现在淋巴结阳性的患者中,在进行了后腹膜淋巴结清扫术后继续2个疗程的博来霉素、依托泊甙和顺铂方案,几乎能治愈上述患者,因此,可作为继续观察和3疗程治疗的替代。因此,在I期的患者中,研究者开始探究积极的随访对患者的影响,由此建立了I期低危组和I期高危组。

在21世纪早期,存在的一种共识是低危组的患者可通过影像学和血清标志物进行随访观察。进一步的随机对照研究则提示对于I期高危组的所有受试者通过一个疗程或两个疗程的化疗来治疗,对于疾病复发的受试者可通过积极的随访和化疗来处理。

在美国,研究者们越来越关注治疗后期所出现的心血管并发症、神经系统并发症和代谢性并发症,因此,积极的随访已经成为一项主要的处理方法。有些研究者提出了进行包括后腹膜淋巴结清扫在内的方案来减少化疗的应用。

放疗

到20世纪60年代为止,放疗的应用仅局限于单纯的精原细胞瘤患者中。由于化疗对精原细胞瘤疗效极佳,因此胸部放射治疗被摈弃,后腹膜区域被缩小。此外,研究者将放疗的剂量限制在3000Gy以下,也仅用于疾病分期在I期和II期的患者中。

然而,到了20世纪90年代早期,数个研究小组在进行了精原细胞瘤睾丸切除术后开始对患者进行积极监测。一般而言,约有80%至85%的患者在进行了睾丸切除术后不再需要进一步的治疗,如果患者出现转移病灶,那么应用放疗或化疗是非常安全的治疗方法。

目前在绝大部分的国家中都将积极随访监测作为主要的治疗方案。

前列腺癌

诊断和分期

在20世纪60年代和20世纪70年代早期,诊断的主要方法是数字化直肠检查和针刺活检,因此,很高比例的男性患者在疾病晚期才得到确诊。到20世纪70年代,Gleason分级系统问世并得到广泛采纳。在20世纪80年代,有三件事发生了变化,详述如下:

首先是弹簧式活检枪的出现使得患者在活检时的痛苦减少并使得活检富有成效,同时并发症也少。

此外,经直肠超声检查的出现是另一项革新。在最初活检的范围仅局限于“可能的”阴影区,但是逐渐转向Stamey程序,活检在前列腺的1至6个核心内进行,之后在21世纪初期,开展至12至14个核心,现在在一些患者中增加至30个或以上。

第三个变化是开展前列腺特异性抗原的筛查。在20世纪70年代其首先是作为前列腺细胞特异蛋白被发现的,但是直到20世纪80年代前列腺特异性抗原才得到广泛应用。

现在我们知道在初始局部治疗后PSA是进行监测持久性和/或病情进展的良好的标记物,因为此时患者仍然处于激素敏感状态。在对去势治疗抵抗的患者中,PSA也是一种很好的标记物(但非完美)。

该标记物对诊断的价值比较复杂,原因如下:虽然在肿瘤患者中PSA更多,但是肿瘤细胞通常产生的较正常细胞少。因此,如果PSA处于一个较低的水平(如< 10ng/mL),那么PSA诊断的精确性就降低了。

在21世纪时,很多人的意见是如果PSA的阈值范围是4.0ng/mL至2.5或3.0ng/mL,那么此时可进行活检来进一步诊断。因为即使当PSA的水平较低时,也有肿瘤存在的可能。

由于篇幅关系,我们不能进一步讨论其他的肿瘤标志物(如fPSA和PCA3等),但这些肿瘤标志物也有助于增加活检的准确性和/或减少活检的部位。

在诊断和局部治疗方面所取得的进步增加了对于早期诊断和筛查方法的渴求。在1998年,D’Amico等根据PSA、数字直肠检查和Gleason分级将患者分为低危、中危和高危组。在2000年,研究者们设计了治疗前模型以估计在手术或放疗后可能存在的后续风险。现在一系列的分子模型进行进一步的分析来增加诊断后风险评估的准确性。

前列腺癌的筛查始于北美和欧洲,尤其是在美国FDA在1984年批准PSA用于前列腺癌筛查之后这项工作开展的更为广泛。在开展了PSA筛查后,美国前列腺癌的发病率以每年25000例递增。在调整了年龄之后,死亡率降低了约25%(每年约30000),但是对造成上述现象的原因却是众说纷纭。

在美国和欧洲进行了一系列的RCT研究,这些研究的结果在2009年发表。欧洲的研究最为实用,研究结果提示前列腺癌特异性死亡率约降低了20%。然而,过度诊断和与其并存的发病率却非常高。

最近美国预防工作组建议不进行筛查,包括美国泌尿学会在内的各种机构也提出了异议。目前,相关的数据提示进行筛查获益更多,但是在早期诊断上所做出的努力都得到了回报,包括增加教育,以及根据年龄、寿命预期和风险分级来安排筛查。如前所述,目前积极随访监测的开展极为广泛。

局部治疗

在1970年之前,前列腺癌根治术并不是一个常见的手术,其主要经会阴入路进行,不进行任何盆腔淋巴结清扫。在20世纪80年代,经由耻骨后的前列腺癌根治术变得更为安全。在20世纪70年代,研究提示盆腔淋巴结清扫术可以增加分期的准确性。

在21世纪,对淋巴结清扫术的分界的扩展意味着更为准确的分期,以及该术式所具有治愈的效果。在过去的10年中,在经由耻骨后的前列腺癌根治术中,腹腔镜和机器人手术代替了开放式手术。

在过去的50年中,放疗也发生了一系列的变化。在20世纪70年代,前列腺腔内近距离放疗非常流行,但是后来这种治疗方式被认定为不合适的。

在20世纪80年代,采用TRUS的方法前列腺腔内近距离放疗这种方式又再度流行。这种治疗方式改善了治疗剂量,同时也增加了患者对治疗的耐受性,数年来,时间证明了这种治疗技术在肿瘤控制上是合适的。目前,在低危组和中危组患者的放疗中,这是一种常用的放疗技术。

在20世纪70年代之前,采用光子双翼放疗是非常流行的治疗方式。在未来的30年中,随着设别的改善和影像学和计算机的增强,能更好的进行放疗,即使在高达8000Gy的治疗剂量下也非常安全。这极大的改善了前列腺癌的局部复发率和前列腺癌特异性生存率。

治疗中的另一项重大的进步在于在放疗前、放疗中和放疗后增加了雄激素剥夺治疗(ADT)。在1997年,很多RCT研究提示采用ADT联合放疗能改善患者的治疗获益,因此根据患者不同的风险分层具有不同组合的治疗方案。

其他的局部治疗包括TRUS。包括冷冻和高频超声。肿瘤的局部控制和发病率逐年改善,但是这些治疗方式在局部治疗中的最终地位目前还不甚明确。

采用局部治疗针对复发的患者进行治疗和预防同样得到了极大的改善。在进行了根治性前列腺癌手术治疗之后,放疗是一种安全而有效的治疗方式。在20世纪90年代和21世纪早期间进行了数个研究,研究结果提示辅助放疗能带来局部复发的降低,而这种治疗方式对于肿瘤特异性生存率的影响却存在争议。

此外,放疗作为前列腺癌根治术后的一种补充治疗是有效的,尤其在于PSA水平较低(< 1 ng/mL)的患者中更为明显,能长久的抑制PSA约40%。

在放疗失败之后,将前列腺癌根治术作为补充治疗能有效控制肿瘤,目前在机器人辅助下能很好的完成这一手术。在21世纪,在放疗失败后进行冷冻治疗也能改善发病率和有效的控制肿瘤。

在20世纪90年代,在低危组的前列腺癌患者中开始了积极的监测,究其原因是因为来自瑞典的数据提示采用“观察和等待”的治疗方法对局部疾病的控制有令人满意的结果。此后,随着低危组的确立,很多研究小组针对积极监测开展了研究。

总体来看,这些研究所纳入的患者为体积较低的Gleason 6的患者。至今为止研究结果令人满意,几乎没有有害性的证据,约有50%的患者仍长期接受积极监测治疗。在很多指南中,都推荐进行积极监测随访。然而,积极随访监测所带来的一个不足是需要进行一系列的活检。最近,分子标记模型提示可以帮助改善对需要进行活检患者的选择从而降低系列活检的需要。

系统治疗

自从1940起,ADT就成为了主要的系统治疗方式,最初是进行双侧睾丸切除术,后来改为口服雌激素如己烯雌酚。Schally等发现了GNRH的结构,之后研发了GNRH拮抗剂,RCT研究证实了这些抑制剂的有效性,与己烯雌酚相比,GNRH类似物不会增加心血管系统的副反应,因而很快成为了ADT治疗的主要方式。

此外,由于PSA,ADT成为了疾病早期的治疗选择,这促进了间歇性雄激素抑制治疗的开展。在21世纪,针对上述方案的RCT研究的结果各不相同,在疾病早期(非转移性前列腺癌)中的结果相似,但是在晚期转移性患者中其优于持续性ADT治疗。

为了更好的抑制雄激素的作用,在20世纪90年代开始了抗雄激素治疗(氟他胺和比卡鲁胺),之后有很多RCT研究试图验证了他们与GNRH类似物联合治疗的效果。研究的结果各不相同,而荟萃分析的结果提示联合雄激素阻滞治疗效果更好。

由于GNRH类似物能产生初始睾酮耀斑,在开始治疗的早期进行短暂的抗雄激素治疗成为了标准的治疗方法。在2009年,GNRH拮抗剂也问世了,这些制剂能避免睾酮耀斑的出现,能更快的降低PSA。但是这些方法在肿瘤控制上是否具有优势还不甚明确。

肾上腺和雄激素的刺激在前列腺癌发病中所起到的作用向来为人们所重视。在20世纪50年代和20世纪60年代,肾上腺切除术在一些ADT治疗无效的患者中也能起到一定的作用。之后,酮康唑被引入治疗,用于传统ADT治疗无效的患者。

在20世纪90年代和21世纪,有很多实验室提供证据提示在对去势治疗抵抗的前列腺癌患者中雄激素轴仍然在运作。在过去的5年中,研究者研发了更好的雄激素受体抑制剂(enzalutamide)和酶(能将胆固醇转化为雄激素)的抑制剂。

RCT提示这些制剂能延长对去势治疗抵抗的前列腺癌患者的生存期(化疗前和化疗后)。很多研究者仍然深信在对去势治疗抵抗的前列腺癌患者中雄激素轴能长期运转,他们寄希望于雄激素轴的阻滞剂能给患者带来更大的临床获益。

在过去的50年中,针对前列腺癌所进行的化疗也取得了长足的进展。在1999年,RCT提示米托蒽醌联合强的松能减轻骨痛。在2004年,RCT证实多烯紫杉醇联合强的松能中度延长患者的生存期,因此这种联合治疗很快成为主流的治疗方案。在2010年,研究提示在紫杉烷类药物治疗无效的患者中,卡巴他赛能给患者带来治疗获益。

除了前文所讨论的治疗方式,还有一些治疗方式正在III期研究中测试,简述如下:

Sipuleucel-T是首个主动免疫治疗,研究提示其能延长患者的生存期,但是其在对去势治疗抵抗的前列腺癌患者中的作用还存在争议。

又如针对骨的靶向治疗如唑来膦酸(双磷酸盐类药物)和denosumab(抑制骨吸收的单克隆抗体),针对上述两种药物的RCT提示其能缓解骨痛和延缓骨转移的进展。最近,针对骨的放射性药物、镭-223似乎能代替锶和钐。这些制剂是α放射器,具有的骨髓毒性作用较小,2013年的研究证实其能延长对去势治疗抵抗的前列腺癌患者的生存期。

其他的靶向治疗药物包括cabozantinib和custirsen,目前针对这些药物的III期研究正在进行之中。

尿道上皮癌

诊断、分期和监测

在尿道上皮癌中,最常见的是移行细胞癌。在20世纪90年代,修订了移行细胞癌的分类,随后WHO在2004年简化了其分级系统:极低级别、低至高级别和高级别。在20世纪60年代晚期,研究者描述了尿道上皮原位癌(CIS),之后的数年中CIS的自然发展史被逐步揭露。

因此,尿道细胞学得到进一步发展并被广为接受。自20世纪90年代起,在膀胱镜下对可以病变部位进行活检同时联合尿道细胞学检查成为了改善CIS检出率的标准方案。这些发展使得人们能更好的确定浅表性病变的自然史,在CIS和高级别T1病变上尤其需要膀胱切除术或膀胱内治疗。

膀胱镜检查仍然是表浅性病变的初始诊断后进行随访的必要方法。在20世纪90年代,因为可用于门诊病人的膀胱镜监测,柔韧易弯性膀胱镜检查成为了广泛应用的检查方式。在过去的3年中,柔韧易弯性膀胱镜检查改善了膀胱肿瘤的检出率,从而可能降低表浅性病变的复发。最后,刚性和柔韧性输尿管镜的发展则改善了上尿路TCC的诊断和治疗。

在1982年人们认识到最常见的浸润肌层的病变在最初应诊断为尿道上皮肿瘤而不是表浅性病变,这一认识的出现促进了对早期诊断甚至筛查的渴求。因此在21世纪90年代,出现了针对泌尿系统的分子标记物。这些标记物对于诊断和随访的价值目前仍在研究之中。

治疗

为了降低疾病复发和进展,在1960年开始了采用塞替派性膀胱内灌注治疗。十年之后,人们发现丝裂霉素C的疗效更佳。在1976年,开始了采用卡介苗进行治疗,并且在之后的二十年内建立了将卡介苗作为初始、重复和维持治疗的方法。虽然卡介苗能有效预防复发和进展(尤其针对T1病变),但是它的作用仅仅表现为延迟而非消除。

膀胱切除术仍然是T2或以上的肌肉浸润性病变的标准的治疗方案。从1960年起,这一手术方式变得更为安全和有效。在20世纪80年代,在膀胱切除术的基础上结合盆腔淋巴结清扫术成为了重要的分期手段,并且这种术式对部分患者有治愈的效果。最近,延伸至主动脉分叉处的淋巴结清扫术对病情分期具有一定价值,对某些患者能带来治愈的获益。

在膀胱切除术后行尿流改道最初采用的是不甚理想的输尿管乙状结肠吻合术,直至在Bricker在20世纪40年代开始了回肠分流术,这种术式目前仍然是标准的治疗方式。在20世纪80年代,应用小肠和/或大肠节段进行可控性尿流改道。在过去的3年中,在腹腔镜和机器人辅助下进行膀胱切除术成为了一种广泛应用的术式。

系统治疗

在1985年之前,几乎不存在有效的化疗方案,直到Yagoda等提出了甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂(MVAC)的联合方案,虽然这一方案存在明显的毒性反应,它仍成为了标准的治疗方案。最近,研究者发现,在针对转移性患者的治疗中,吉西他滨联合顺铂的疗效和MVAC相似,但毒性反应更小。

但是这种疗法在相对健康的患者中是否有效,目前还存在争议。在过去的数十年中,随着新辅助化疗继之以放疗或膀胱切除术这一方案的实施,小细胞膀胱癌的治愈率得到了增加。最显著的是,经由RCT所证实的在浸润肌层的非转移性TCC中新辅助化疗具有相当的治疗价值,因此这种方案被列入了治疗指南。

肾细胞癌

诊断、分期和监测

大部分的肾脏肿瘤为肾细胞癌(RCC)。随着CT检查的普及,肾脏上小的占位和小RCC的发病率增加。在20世纪80年代后期,Linahan等描述了VHL基因,从而阐明了透明细胞RCC的分子旁路,最终引导了靶向治疗的发展。

针对遗传性肾细胞癌的进一步研究帮助定义了其他肾脏上皮肿瘤如乳头型I和II,以及嫌色细胞瘤。对RCC分子旁路的认识有助于完成人类肿瘤基因组计划。

随着更多的小肾脏占位得到确诊,研究者发现其中约有30%为良性,在对一些小的肾脏占位进行评价时,经皮活检和相关的病理诊断成为了一些临床中心的诊疗常规。在21世纪早期,研究者开始对这些小的占位进行积极监测。透明细胞RCC生长缓慢但持续,其他的占位可能根本不生长。因此,在一些具有肾脏小占位性病灶的患者中,主动监测成为了一种治疗选择。

治疗

开放性肾癌根治术在20世纪60年代和20世纪70年代得到进一步完善。淋巴结清扫扩展至肾门,从而增加了疾病分期的准确性,但是却不能改善生存期获益。在20世纪70年代后期,Novick等改善了开放式部分肾脏切除术的术式,使其不仅能用于孤立肾患者和肾功能不全者,也能用于存在小的肾脏肿瘤的其他健康患者。对于存在小的肾脏肿瘤的患者,这成为了标准的治疗方案。

在过去的5年中,无论是在根治性肾脏切除术还是肾脏部分切除术中,腹腔镜和机器人辅助手术方式都在卓有成效,成为了肾脏肿瘤手术治疗的常用术式。

在过去的10年中,针对RCC的系统治疗取得了长足的进步。随着这种治疗方式的建立,虽然RCC仍有缓慢的自然消退,RCC和黑色素瘤成为了免疫研究的主角。

最后,研究者发现虽然大剂量的白介素2治疗有效但也存在较明显的毒性反应。自从白介素在2000年得到批准应用,一直是晚期病变的治疗方案的一部分。在2001年一项RCT提示在晚期病变患者中,在白介素治疗的基础上增加肾脏斑块治疗对很多患者具有一定作用,目前仍是标准治疗的一部分。

以下药物被批准用于临床:索拉菲尼(2005)、舒尼替尼 (2006); 西罗莫斯(2007); 依维莫斯, 贝伐单抗和pazopanib (in 2009)和axitinib (2010)。这些制剂在治疗中的地位目前还在评估之中。至今为止,虽然在采用上述制剂治疗之后患者对治疗存在显著的反应,并且无进展生存期也增加,但是在总体生存期获益上尚属一般。

阴茎癌

在20世纪80年代后期,针对阴茎癌的分期标准进一步优化,对高危患者所并存的不良征象的认识也更为深入。同时,腹股沟淋巴结清扫的术式完善,使得清扫术带来的并发症进一步减少。

因此,在高级别T1和T2患者中,原先采用的方法是对腹股沟淋巴结进行随访观察,现在则直接在早期就进行腹股沟淋巴结清扫术。之后,只有在那些存在明显的腹股沟淋巴结受累的患者中,才进行髂淋巴结清扫术。最近,在机器人辅助下进一步改善了阴茎癌的诊断和治疗。

自从1985年起就开始了阴茎成形术,最早采用的是Mohs的治疗技术,之后则出现了更为复杂的成形术。在1977年和1980年,研究者发现博来霉素、甲氨蝶呤和顺铂作为单制剂治疗有效。

最近,异环磷酰胺、多烯紫杉醇和吉西他滨不仅用于转移性患者,也作为新辅助治疗和辅助治疗的一个重要的组成部分。患者对治疗的客观缓解率为50%

回顾

在过去的50年中,在泌尿生殖系统肿瘤领域取得了重大的研究进展,在过去的20年中,这种进展尤为显著。在睾丸肿瘤患者中,所取得进展所带来的患者生存率的改善和生活质量的改善是其他肿瘤难以比拟的。在膀胱肿瘤中所取得的进展虽然尚显苍白,但是在现今的分子学时代有望取得更大的突破。这一领域越来越受到临床医师的关注。这些因素共同作用使得泌尿生殖系统肿瘤领域在未来能取得更大的进步。

本文来源于丁香园,不可作为治疗及诊断依据,版权归原作者所有。

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