肿瘤突变负荷TMB对免疫治疗的作用


肿瘤突变负荷是一个不太常见的词,主要是指通过检测发现百万碱基中出现各种基因错误的总数。一般认为检查出肿瘤突变负荷TMB的值越高,说明被检测人得癌症的几率越大。但是随着PD-1免疫治疗技术的发展,肿瘤突变负荷TMB又被赋予了新的意义,在多项试验中显示,TMB高的患者接受免疫治疗(PD-1/PD-L1抑制剂)的效果更好。

肿瘤突变负荷TMB与免疫机制的关系

在人体中,癌细胞是由于正常细胞发生突变造成的。对于发生突变的癌细胞,人体的免疫系统也是会发生作用的,也就是说T细胞会对这些突变的癌细胞进行攻击。因此研究者认为当发生突变的基因变多时,会容易引发免疫细胞发挥作用。而PD-1/PD-L1抑制剂也是通过增加T细胞的活性对癌细胞进行攻击达到治疗目的,因此当肿瘤突变负荷TMB-H(TMB高表达)时,免疫抑制剂的作用会更好。

在Opdivo(欧狄沃)联合治疗的一项针对肿瘤突变负荷TMB的试验中,共有312例(58%)随机化患者参与,分析结果显示,肿瘤突变负荷对缓解率和PFS(无进展生存期)均有影响。

在高突变肿瘤负荷(突变数≥243)的患者中,Opdivo联合治疗的患者缓解率高于化疗患者(47% vs 28%);PFS也更长,中位时间为9.7(月) vs 5.8(个月)。

而在最新的一项针对PD-L1药物阿特珠单抗(Atezolizumab)的试验中也提到。

研究共入组152例患者,其中119例患者有足够的ctDNA可以用于生物标志物检测,也就是说119个有效参与患者。

采用bTMB≥16作为临界值时,将患者分成高低两组,研究终点是ORR和PFS。在119例生物标志物可评估的患者中,bTMB高和低的患者分别是28例和91例,对比两组患者的ORR,发现有显著统计学差异,ORR分别是28.6%和4.4%,P值为0.002,在PFS指标中,mPFS分别是4.6个月 vs 3.7个月,P值0.12。TMB高的更有效;

进一步的分析显示采用不同的bTMB linjie值来分析PFS,当bTMB≥18或≥20时,PFS均有明显的统计学差异。进一步分析OS结果,发现bTMB高的患者,OS更有优势,中位生存时间分别为尚未达到和13.1个月,P值0.48。总体而言,高bTMB组患者无论在PFS、OS还是ORR上,都显示出明显的优势。

肿瘤突变负荷TMB作为一个预测免疫治疗疗效的指标,已经被写入NCCN非小细胞肺癌最新版(2019V1)。如果患者条件允许,可以考虑对患者病理切片进行肿瘤突变负荷TMB检查;如果无法获得病理组织,也可以采用外周血进行。

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