肺癌药物治疗


《原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》,肺癌药物治疗。

肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。化疗分为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗,应当严格掌握临床适应证,并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿,避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效,密切监测及防治不良反应,并酌情调整药物和(或)剂量。分子靶向治疗需要明确基因突变状态,依据分子分型指导靶向治疗。近年,以免疫检查点抑制剂(如PD-1单抗或PD-L1单抗等)为代表的免疫治疗取得了可喜的进展。基于免疫检查点抑制剂已被证实的生存获益,同时基于在中国人群中被证实的显著生存获益,国内首个PD-1抑制剂纳武利尤单抗(Nivolumab)刚刚获批上市用于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者。

1.晚期NSCLC的药物治疗

(1)一线药物治疗:含铂两药方案是标准的一线化疗方案,在化疗基础上可以联合血管内皮抑素;对于晚期无驱动基因、非鳞NSCLC患者,还可在化疗基础上联合贝伐珠单抗;肺癌驱动基因阳性的患者,如EGFR基因突变(包括19外显子缺失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外显子S768I)阳性的患者,可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗,包括吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗,一线给予吉非替尼治疗时还可考虑联合培美曲塞和卡铂。ALK或ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者,可选择克唑替尼治疗。目前可选用的治疗药物详见表1、表2。

表1  非小细胞肺癌常用的一线化疗方案

化疗方案剂量用药时间时间及周期
NP方案长春瑞滨顺铂 25 mg/m275 mg/m2 第1、8天第1天 21天为1个周期,4~6个周期
TP方案紫杉醇顺铂或卡铂顺铂卡铂 135~175 mg/m2 75 mg/m2AUC=5~6 第1天 第1天第1天  21天为1个周期,4~6个周期
GP方案吉西他滨顺铂或卡铂顺铂卡铂 1000~1250 mg/m2 75 mg/m2AUC=5~6 第1、8天 第1天第1天  21天为1个周期,4~6个周期
DP方案多西他赛顺铂或卡铂顺铂卡铂奈达铂(仅限鳞癌) 75 mg/m2 75 mg/m2AUC=5~6100 mg/m2 第1天 第1天第1天第1天  21天为1个周期,4~6个周期
PP方案培美曲塞(非鳞癌)顺铂或卡铂顺铂卡铂 500 mg/m2 75 mg/m2AUC=5~6 第1天 第1天第1天   21天为1个周期,4~6个周期

表2  非小细胞肺癌常用的抗血管新生药物和靶向治疗药物

药物剂量用药时间
抗血管生成药物  
血管内皮抑素7.5mg/m2第1~14天,21天为1个周期
贝伐珠单抗7.5~15mg/kg第1天,21天为1个周期
靶向治疗药物  
吉非替尼250mg1次/天
厄洛替尼150mg1次/天
埃克替尼125mg3次/天
阿法替尼40mg1次/天
克唑替尼250mg2次/天

对一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的患者,可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞(非鳞癌)、贝伐珠单抗(非鳞癌)和吉西他滨;有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌),对于EGFR基因敏感突变患者可以选择EGFR-TKI进行维持治疗。

(2)二线药物治疗:二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞、Nivolumab、EGFR-TKI和克唑替尼。肺癌驱动基因突变阳性的患者,如果一线和维持治疗时没有应用相应的分子靶向药物,二线治疗时应优先应用分子靶向药物;一线 EGFR-TKIs 治疗后耐药并且 EGFR T790M 突变阳性的患者,二线治疗时应优先使用奥希替尼。对于ALK阳性,一线接受克唑替尼治疗后出现耐药的患者,二线治疗时可序贯使用塞瑞替尼。对于一线接受EGFR-TKI或者克唑替尼治疗出现耐药,二线接受化疗治疗的患者,可根据患者的ECOG PS评分选择含铂双药或者单药治疗方案。

对于驱动基因阴性的患者,应优先考虑化疗,对于无驱动基因且组织学类型为鳞状细胞癌的患者,可选择使用阿法替尼(表3)。

对于含铂两药联合化疗/靶向治疗失败后的NSCLC患者可选择PD-1抑制剂Nivolumab。

(3)三线药物治疗:可选择参加临床试验,三线治疗也可选择VEGFR-TKI单药口服。目前VEGFR-TKI三线治疗有循证医学证据支持的药物有安罗替尼。

表3  非小细胞肺癌常用的二线治疗方案

治疗方案剂量用药时间时间及周期
多西他赛75mg/m2第1天21天为1个周期
培美曲塞(非鳞癌)500mg/m2第1天21天为1个周期
阿法替尼(鳞癌)40mg1次/天1次/天
奥西替尼(T790M)80mg1次/天1次/天

2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗

推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为依托泊苷联合顺铂(EP)或卡铂(EC)、培美曲塞联合顺铂或卡铂、紫杉醇或多西紫杉醇联合铂类。序贯治疗化疗药物为顺铂+依托泊苷,顺铂+紫杉醇,顺铂+多西他赛,顺铂或卡铂+培美曲塞(非鳞非小细胞肺癌)。多学科团队讨论评价诱导治疗后降期患者手术的可能性,如能做到完全性切除,可考虑手术治疗。

3.NSCLC的围手术期药物治疗

术后辅助化疗:完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC,推荐含铂双药方案术后辅助化疗4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常,一般在术后4~6周开始,最晚建议不超过手术后3个月。

新辅助化疗:对可切除的Ⅲ期NSCLC可选择含铂双药,2~3个周期的术前新辅助化疗。应及时评估疗效,监测并处理不良反应,避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2~4周进行。术后辅助化疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患者的耐受性酌情调整,无效者则应当调整治疗方案。建议围手术期化疗共进行4个周期。

4.SCLC的药物治疗

(1)一线治疗方案:T1~2N0局限期小细胞肺癌推荐肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术,术后辅助化疗。 超过T1~2N0局限期小细胞肺癌推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐依托泊苷联合顺铂(EP)或依托泊苷联合卡铂(EC)方案。广泛期小细胞肺癌推荐化疗为主的综合治疗,有局部症状或伴脑转移者推荐在化疗基础上联合放疗或其他治疗方法。化疗方案推荐EP、EC、伊立替康联合顺铂(IP)、伊立替康联合卡铂(IC)或依托泊苷联合洛铂(EL)方案。

(2)二线治疗方案:一线化疗后3个月内复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、替莫唑胺或紫杉等药物治疗;3~6个月复发或进展者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨、多西他赛、替莫唑胺或长春瑞滨等药物治疗;6个月后复发或进展者可选择初始治疗方案。鼓励患者参加新药临床试验。

5.肺癌化疗的原则

(1)KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗。

(2)白细胞<3.0×109/L,中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L,红细胞<2×1012/L、血红蛋白<80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。

(3)肺癌患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值的2倍,或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。

(4)在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案,酌情选用其他方案;化疗不良反应达3~4级,对患者生命有明显威胁时,应当停药,下次治疗时改用其他方案;出现严重的并发症,应当停药,下次治疗时改用其他方案。

(5)必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外,铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周2次检测血常规。

(6)化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。