乳腺癌病理诊断分类、分级和分期方案


《乳腺癌诊疗规范(2018年版)》,乳腺癌病理诊断分类、分级和分期方案。

(三)病理诊断分类、分级和分期方案(附件2,附件3附件4

1.组织学分型

参见附件2,组织学分型主要依据2003和2012版世界卫生组织(WHO)乳腺肿瘤分类,某些组织学类型的准确区分需行免疫组化后确定。

对乳腺浸润性癌进行准确的组织学分型对患者的个体化治疗具有非常重要的临床意义。在NCCN乳腺癌临床实践指南有关乳腺浸润性癌的术后辅助治疗方案中,针对小管癌、黏液腺癌这两类预后较好的乳腺癌,制定了与其他类型的浸润性癌不同的内分泌治疗及放化疗方案,因此要严格掌握这些特殊类型乳腺癌的诊断标准。对于炎性乳癌这类预后较差的乳腺癌,NCCN乳腺癌临床实践指南也制定了有别于其他浸润性癌的手术及术前术后辅助治疗方案。过去认为髓样癌预后较好,但目前的研究表明其转移风险与其他高度恶性的浸润性癌相当,其诊断重复性在不同观察者之间的差异也很明显。因此NCCN指南建议,对髓样癌患者应根据其临床和病理分期接受与浸润性导管癌一样的治疗。某些特殊类型的乳腺癌具有较特殊的临床特征,如浸润性微乳头状癌较易出现淋巴结转移,即使出现较少比例的浸润性微乳头状癌,也应在病理报告中注明。对于混合性癌,建议报告不同肿瘤类型所占的比例,并分别报告2种成分的肿瘤分子生物标记的表达情况。

2.组织学分级

(1)浸润性乳腺癌(参见附件3)

组织学分级是重要的预后因素,多项研究显示在浸润性乳腺癌中,组织学分级与预后明确相关。目前应用最广泛的浸润性癌病理分级系统是改良Scarff-Bloom-Richardson分级系统,根据腺管形成的比例、细胞的异型性和核分裂象计数三项重要指标,每项指标分别独立评估,各给予1~3分,相加后根据总分将浸润性癌划分为高、中、低3个级别。乳腺浸润性癌的危险评估体系中,低级别是低度危险指标,中级别和高级别是中度危险指标。

腺管分化程度的评估针对整个肿瘤,需要在低倍镜下评估。只计数有明确中央腺腔且由有极向肿瘤细胞包绕的结构,以腺管/肿瘤区域的百分比表示。

细胞核多形性的评估要选取多形性最显著的区域。该项评估参考周围正常乳腺上皮细胞的核大小、形状和核仁大小。当周边缺乏正常细胞时,可用淋巴细胞作为参照。当细胞核与周围正常上皮细胞的大小和形状相似、染色质均匀分布时,视为1分;当细胞核比正常细胞大,形状和大小有中等程度差异,可见单个核仁时,视为2分;当细胞核的大小有显著差异,核仁显著,可见多个核仁时应视为3分。

只计数明确的核分裂象,不计数核浓染和核碎屑。核分裂象计数区域必须要根据显微镜高倍视野的直径进行校正。核分裂象计数要选取增殖最活跃的区域,一般常见于肿瘤边缘,如果存在肿瘤中的异质性,要选择核分裂象多的区域。

(2)乳腺导管原位癌的分级

对于导管原位癌,病理报告中应该包括分级,并建议报告是否存在坏死,组织学结构、病变大小或范围、切缘状况。目前乳腺原位癌的分级主要是细胞核分级,诊断标准如下

低核级导管原位癌:由小而一致的癌细胞组成,呈僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状结构。细胞核大小一致,染色质均匀,核仁不明显,核分裂象少见。

22中核级导管原位癌:形态介于低级别和高级别导管原位癌之间,细胞的大小、形状、极性有轻-中等差异。染色质粗细不等,可见核仁,核分裂象可见,可出现点状坏死或粉刺样坏死。

高核级导管原位癌:由高度不典型的细胞组成,形成微乳头状、筛状或实体状。细胞核多形性明显,缺乏极性排列,染色质粗凝块状,核仁明显,核分裂象较多。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死。但腔内坏死不是诊断高级别导管原位癌的必要条件,有时导管壁衬覆单层细胞,但细胞高度异型,也可以诊断为高级别导管原位癌。

3.乳腺癌的分期方案

参见附件4。肿瘤分期包括了肿瘤的大小、累及范围(皮肤和胸壁受累情况)、淋巴结转移和远处转移情况。正确的肿瘤分期是指导患者个体化治疗决策的基础。乳腺癌患者要进行临床分期和病理分期。

第8版AJCC乳腺癌分期对肿瘤大小的测量做出了详尽的规定。肿瘤大小的测量有多种方法,包括临床体检、影像学评估、病理大体测量和显微镜下测量。乳腺癌分期中涉及到的肿瘤大小是指浸润癌的大小。由于体检、影像学及大体检查均无法区分浸润性癌和导管内癌,因此显微镜下测量应该是最准确的测量方式。如果浸润性癌范围较大,无法用1个蜡块全部包埋,则以巨检时的肿瘤大小为准。若浸润性癌病灶局限,可以用1个蜡块全部包埋,则肿瘤大小以显微镜下测量的大小为准。

①如果肿瘤组织中有浸润性癌和原位癌2种成分,肿瘤的大小应该以浸润性成分的测量值为准。

②原位癌伴微浸润:出现微浸润时,应在报告中注明,并测量微浸润灶最大径;如为多灶微浸润,浸润灶大小不能累加,需在报告中注明多灶微浸润,并测量最大浸润灶的最大径。

③对于肉眼能确定的发生于同一象限的2个以上多个肿瘤病灶,应在病理报告中注明为多灶性肿瘤,并分别测量大小。

④对于肉眼能确定的发生于不同象限的2个以上多个肿瘤病灶,应在病理报告中注明为多中心性肿瘤,并分别测量大小。

(5)如果肿瘤组织完全由导管原位癌组成,应尽量测量其范围。淋巴结状态是决定乳腺癌患者治疗和预后的重要因素,对于淋巴结转移数位于分期临界值(如1、3和10个转移)附近时,要特别仔细观察淋巴结的转移数目,从而做出准确的pN分期。新辅助治疗后标本的分期需结合临床检查、影像学检查和病理检查信息,根据手术切除标本的情况对治疗后的yT和yN进行判定。

4.免疫组化和肿瘤分子病理检测及其质量控制应对所有乳腺浸润性癌病例进行ER(雌激素受体)、PR(孕激素受体)、HER2免疫组化染色,HER22+病例应进一步行原位杂交检测。评估ER、PR状态的意义在于确认内分泌治疗获益的患者群体以及预测预后,ER和(或)PR阳性患者可采用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂等内分泌治疗。ER、PR的规范化病理报告需要报告阳性细胞强度和百分比。

ER及PR阳性定义:≥1%的阳性染色肿瘤细胞。评估HER2状态的意义在于确认适合HER2靶向治疗的患者群体以及预测预

后。HER2阳性定义:经免疫组织化学检测,超过10%的细胞出现完整胞膜强着色(3+)和(或)原位杂交检测到HER2基因扩增(单拷贝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0)。ER、PR检测参考《中国乳腺癌ER、PR检测指南》(参见附件5)。HER2检测参考《中国乳腺癌HER2检测指南》(参见附件6)。

Ki-67增殖指数在乳腺癌治疗方案选择和预后评估上起着越来越重要的作用,应对所有乳腺浸润性癌病例进行Ki-67检测,并对癌细胞中阳性染色细胞所占的百分比进行报告。

对于Ki-67计数,目前尚缺乏相关共识。建议按下述方法进行计数。首先在低倍镜下评估整张切片,观察阳性细胞分布是否均匀。①若肿瘤细胞中阳性细胞分布较均匀,可随机选取3个或3个以上浸润性癌高倍视野计数,得出一个平均的Ki-67增殖指数。②若肿瘤细胞中阳性细胞分布不均匀,出现明显的Ki-67增殖指数高表达区域(hotspot)。主要有2种情况:

(a)在肿瘤组织边缘与正常组织交界处出现hotspot,而肿瘤组织内Ki-67增殖指数相对较低,推荐选取肿瘤边缘区域hotspot≥3个浸润性癌高倍视野进行Ki-67增殖指数评估;

(b)在肿瘤组织内出现hotspot,可对整张切片的Ki-67增殖指数进行平均评估,选取视野时应包括hotspot区域在内的≥3个浸润性癌高倍视野。当Ki-67增殖指数介于10%~30%的临界值范围时,建议尽量评估500个以上的浸润性癌细胞,以提高结果的准确度。

开展乳腺癌免疫组化和分子病理检测的实验室应建立完整有效的内部质量控制,不具备检测条件的单位应妥善地保存好标本,以供具有相关资质的病理实验室进行检测。

具有合格资质的病理实验室应满足以下条件。

(1)应建立完善的标准操作程序(standardoperationprocedure,SOP),并严格遵照执行,做好每次检测情况的记录和存档工作。应开展同一组织不同批次染色结果的重复性分析。检测相关的仪器和设备应定期维护、校验。任何操作程序和试剂变化均应重新进行严格的验证。

(2)从事乳腺癌免疫组化和分子病理检测的实验技术人员和病理医师应定期进行必要的培训、资格考核和能力评估。

(3)实验室外部质控可通过参加有关外部质控活动来实现。外部质控的阳性和阴性符合率应达到90%以上。外部质控活动推荐每年参加1~2次。

5.病理报告内容及规范

乳腺浸润性癌的病理报告(参见附件7)应包括与患者治疗和预后相关的所有内容,如肿瘤大小、组织学类型、组织学分级、有无并存的导管原位癌、有无脉管侵犯、切缘和淋巴结情况等。还应包括ER、PR、HER2、Ki-67等指标的检测情况。若为治疗后乳腺癌标本,则应对治疗后反应进行病理评估。导管原位癌的病理诊断报告应报告核级别(低、中或高级别)和有无坏死(粉刺或点状坏死)、手术切缘情况以及ER和PR表达情况。对癌旁良性病变,宜明确报告病变名称或类型。对保乳标本的评价宜包括大体检查及显微镜观察中肿瘤距切缘最近处的距离、若切缘阳性,应注明切缘处肿瘤的类型(原位癌或浸润性癌)。淋巴管/血管侵犯(lymphovascularinvasion,LVI)需要与乳腺癌标本中经常出现的组织收缩引起的腔隙鉴别。相对而言,收缩腔隙在肿瘤组织内更常见,而在肿瘤主体周围寻找脉管侵犯更可靠。